| 項目 | 内容 | |
|---|---|---|
| 事業名 | 難治性疾患実用化研究事業 | |
| 研究課題名 | TDP-43陰性単一核のメチローム、トランスクリプトーム解析による、孤発性ALS/FTD早期病態の解明 | |
| 研究代表者名 | 小池佑佳 | |
| 研究代表者の所属機関名 | 国立大学法人新潟大学 | |
| 研究対象疾患名（または疾患領域） | 前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症 | |
| 研究のフェーズ | 病態解明研究 | |
| 研究概要 | 前頭側頭型認知症(FTD)は、認知機能低下に加えて、行動障害や人格変化をきたす、難治性の神経変性疾患である。FTD症例の約半数は、孤発性筋萎縮性側索硬化症(ALS)と連続した病態である。ALS/FTDでは、核蛋白TAR DNA binding protein of 43kDa (TDP-43) が、核から消失する。この背景にはTDP-43の量的、質的異常がある。しかし、正常では、TDP-43は、自己調節領域由来mRNAの選択的スプライシングを介し、量が厳格に調節される。なぜ、この自己調節機能が破綻するか不明であった。一方、ALS/FTDの最大の危険因子は加齢である。加齢には、DNAメチル化が関与する。申請者は、ALS患者脳に特異的なDNAメチル化修飾を見出せば、本症の機序に迫りうると考え、これまでに、1)ヒト運動野で、TDP-43の自己調節領域の脱メチル化が、加齢により進行し、TDP-43の量が増加すること、2)ALSでは、脱メチル化の程度と発症年齢は相関することを示した。しかし、ALS/FTD患者脳と健常脳を明確に区別できる、メチル化修飾は見出されていない。原因として、従来は、TDP-43が核から消失した僅かな罹患細胞と、多くの健常細胞が混在する脳組織を解析していたことが挙げられる。本研究開発課題では、fluorescence-activated cell sorting (FACS) により、TDP-43陰性の神経細胞核を分離し、さらにsnmCAT-seqという新規の手法を用いて、単一核レベルで、ALS/FTD罹患神経細胞に特異的なメチル化修飾を解析する。加えて、TDP-43陰性神経細胞核における、メチロームとトランスクリプトームの関連を検証し、同一核で対応させる。これにより、DNAメチル化修飾が、孤発性ALS/FTDの早期病態に寄与する機序に迫る。このALS/FTD早期分子病態の解明により、新規バイオマーカーや治療標的の開発に繋げることが期待できる。 | |
| レジストリ情報 | ||
| なし | ||
| バイオレポジトリ情報 | ||
| なし | ||
| 担当者連絡先 | ||
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