項目 | 内容 | |
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事業名 | 難治性疾患実用化研究事業 | |
研究課題名 | T細胞上のコアフコースを標的とするクローン病治療薬の開発 | |
研究代表者名 | 深瀬浩一 | |
研究代表者の所属機関名 | 大阪大学大学院理学研究科 | |
研究対象疾患名(または疾患領域) | クローン病 | |
研究のフェーズ | シーズ探索研究 | |
研究概要 | クローン病(Crohn's disease:CD)は、腸管に炎症を繰り返す慢性疾患で、若年の発症が多く、近年その患者数が増加している。近年保険適用となった生物学的製剤においても投与1年での有効率は50%程度にとどまり、新たな治療法の開発が望まれている。 本グループは、クローン病患者の腸管炎症部において、非炎症部に比べ浸潤T細胞にコアフコースが増加することを見出していた。さらに炎症惹起剤TNBSを作用させて誘導したマウスCDモデルでは、コアフコース転移酵素(Fut8)をノックアウトして、コアフコースを欠損させると腸炎が劇的に抑制されることを発見した。またコアフコースの欠損により、T細胞受容体クラスターの形成が阻害され、T細胞炎症応答が抑制されることを示した。以上の結果は、Fut8阻害剤や、コアフコースを介したT細胞受容体クラスター形成を制御する分子がクローン病の治療薬として有望であることを示している。 そこで本研究では、本共同研究グループが独自に開発したFut8阻害剤を用いた検討を行った。基質であるGDP-フコースをミミックした分枝を設計、合成することで、IC50が10 μM程度の阻害剤の創製に成功した。一方、Fut8阻害剤探索のためのスクリーニングを実施し、さらにその構造をもとに構造展開し、細胞系においても有意にコアフコースの発現を抑える化合物の創製に至った。本化合物を活性化T細胞に投与したところ、Fut8ノックアウトと同様の表現型を示し、炎症性サイトカインの産生を効果的に抑制し、POC取得に大きく前進した。今後はFut8阻害剤にT細胞ターゲティング分子を導入したT細胞標的化Fut8阻害剤を開発する。 一方、T細胞受容体クラスター形成の制御分子として、コアフコースに強力に結合するレクチンPhoSLを用いて、コアフコースシグナルを遮断して炎症を抑制する手法も検討した。これまでにPhoSLの化学合成に成功し、コアフコースとの結合様式を詳細に解析した。PhoSLをT細胞に投与したところ、T細胞が活性化され、炎症性サイトカインが誘導されることを見出した。これはコアフコースを介して免疫応答を制御できることを示した重要な結果ではあるが、当初目的とは逆の結果となった。しかしPhoSLとT細胞標的抗体の複合体は、T細胞応答の抑制に働く可能性があり、今後もCD治療薬としての可能性を検証する。 | |
レジストリ情報 | ||
なし | ||
バイオレポジトリ情報 | ||
なし | ||
担当者連絡先 | ||
大阪大学大学院理学研究科、深瀬浩一、koichi●chem.sci.osaka-u.ac.jp |
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