項目 | 内容 | |
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事業名 | 難治性疾患実用化研究事業 | |
研究課題名 | 新規大動脈解離マウスモデルを用いたマルファン症候群等類縁疾患の大動脈解離発症機序の 解明 | |
研究代表者名 | 柳沢裕美 | |
研究代表者の所属機関名 | 筑波大学生存ダイナミクス研究センター | |
研究対象疾患名(または疾患領域) | マルファン症候群等類縁疾患 | |
研究のフェーズ | 病態解明研究;エビデンス創出研究;ゲノム・オミックス解析研究 | |
研究概要 | 大動脈解離は中膜の解離により大動脈破裂や臓器灌流不全をひき起こす疾患で、マルファン症候群(MFS)やMFS類縁疾患における若年突然死の原因である。MFSは、fibrillin-1 (FBN1) をコードするFBN1遺伝子の変異により発症する。FBN1はミクロフィブリルとよばれる弾性線維の足場タンパクの主要成分であり、血管壁構造の支持的役割やTGFの細胞外活性調節機能が報告されている。しかし、MFSやMFS類縁疾患ではTGFシグナルを標的とした大動脈病変の治療効果は確認されておらず、大動脈解離の発症や進行の機序は未だ不明である。MFSとMFS類縁疾患における大動脈解離発症の予測や予防を可能とする治療薬を開発するためには、大動脈解離の発症や進行に係る分子機序の解明が必要である。 申請者らは、ヒトの大動脈解離で同定された新規遺伝子変異をもとに、特定の時期に再現性をもって解離を自然発症する大動脈解離(AD)マウスモデルを作製した。このADマウスモデルは、大動脈が解離に至る経時的病態変化の詳細な解析を初めて可能とする。本研究の目的はADマウスの解離自然発症における構造変化、生化学変化、分子生物学的変化、病理変化の過程を多角的に解析し、解離発症の共通根本原理を明らかにし、治療標的の同定を試みることである。 これまでに作製されたMFSマウスは瘤化が先行し、大動脈瘤の進行像として解離を認めることが多く、解離発症は瘤化によるものと考えられていた。しかし実臨床では大動脈拡張を伴わない若年者の大動脈解離を経験することが多い。申請者らは、MFS様骨格異常がない家族性大動脈解離患者の遺伝子解析を行い、FBN1遺伝子の新規ミスセンス変異を同定した。患者は解離発症時に大動脈拡張を伴なっていないことと、MFS診断基準を満たさない新規FBN1変異を有することから、新たなMFS類縁疾患と診断された。この遺伝子情報を導入して申請者らが作製したADマウスは、ヒト新規疾患を基盤とし、単一のミスセンス変異のみで100%大動脈解離をおこし、しかもその発症時期が予測できる唯一の動物モデルであることから、当分野におけるブレークスルーが期待できる。このADマウスを用いる本研究では、解離の発症機序を大動脈瘤から切り放して解析し、解離をトリガーする責任細胞の同定も可能と考えられる。 | |
レジストリ情報 | ||
なし | ||
バイオレポジトリ情報 | ||
なし | ||
担当者連絡先 | ||
筑波大学生存ダイナミクス研究センター、柳沢裕美、hkyanagisawa●tara.tsukuba.ac.jp |
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