| 項目 | 内容 | |
|---|---|---|
| 事業名 | 難治性疾患実用化研究事業 | |
| 研究課題名 | DNA損傷応答に着目した特発性拡張型心筋症の新規治療薬開発研究 | |
| 研究代表者名 | 小室一成 | |
| 研究代表者の所属機関名 | 東京大学医学部附属病院 | |
| 研究対象疾患名（または疾患領域） | 拡張型心筋症 | |
| 研究のフェーズ | シーズ探索研究 | |
| 研究概要 | 拡張型心筋症（dilated cardiomyopathy, DCM）は進行性に心臓のポンプ機能が低下する特発性の疾患であり、心不全や不整脈による突然死を合併する難病であるが、病態の解明は不十分で特異的な治療法も開発されていない。我々の研究グループは、本邦のDCM患者の疫学研究の結果、ラミン遺伝子(LMNA)変異を有する患者は特に予後不良であること、患者心筋生検検体における心筋細胞のDNA損傷の程度がDCM患者の臨床的予後・治療応答性と強く相関していることを報告した。また、我々はLMNA変異を有するDCM患者から樹立したiPS由来心筋細胞においてDNA損傷の蓄積が高度に認められることを発見した。またLMNA変異iPS細胞から作製した心筋組織（心筋シート）では健常株と比較して収縮が減弱していた。以上、先行研究から明らかとなったのは、「心筋細胞のDNA損傷は心筋症患者の臨床像に直結する病態の分子基盤であること」、「LMNA変異iPS心筋細胞にはDNA損傷に対する脆弱性というDCMの分子異常が再現されていること」の2点である。DCMの本態は心筋細胞のDNA損傷に帰着することができ、これを軽減する介入ができれば予後改善が見込める可能性があると着想した。 本研究では、LMNA変異iPS心筋細胞を用い、DNA損傷を指標とした化合物スクリーニングを行うことによって、DCMの治療薬シーズを同定することを目的とする。またDNA損傷が心筋細胞に蓄積するメカニズムの解析を含む病態解明研究を引き続き実施する。 我々は、DCM患者の臨床的予後と強く相関する患者組織の細胞表現型（心筋細胞DNA損傷）がiPS心筋細胞で再現されることを明らかにしており、本研究開発は臨床的にも妥当性の高い結果が見込まれる。 本研究で実施するシーズ探索では、機能レベルでも効果の検証を行うため、前臨床試験・薬事申請につながる化合物の同定が期待される。また、既存薬ライブラリーを用いることでドラッグリポジショニングも見込むことができる。我々はDCMに限らず、心不全全般において心筋細胞でのDNA損傷応答の亢進とそれに伴うp53シグナルの活性化が心不全を引き起こすことを提唱してきた。そのため、本事業のヒット化合物はDCMに限らず心不全全般に奏功する治療薬となる可能性がある。また、DNA損傷はあらゆる細胞で認められ、多様な病的変化の基礎となる現象であり、本研究の成果は老化疾患、変性疾患全般の病態解明および治療法開発に貢献する可能性がある。 | |
| レジストリ情報 | ||
| なし | ||
| バイオレポジトリ情報 | ||
| 生体試料の種類 | 血漿・血清;DNA;組織;細胞 | |
| 収集サンプル数 | 300例の心臓組織・血液検体、およびそれに付随したゲノムDNA（ゲノムDNAについては1000例程度） | |
| 生体試料の登録例数 | 300例 | |
| DNA登録例数 | 1000例 | |
| 全ゲノム解析済み症例数 | 250例程度 | |
| 全エキソーム解析済み症例数 | 200例程度 | |
| 外部バンクへの寄託 | 該当なし | |
| 外部からの使用申請の受け入れ可否 | 共同研究契約・倫理申請に基づいて、使用申請を受け入れ可能な検体が一部存在する。 | |
| 外部からの使用申請への対応 | 共同研究契約・倫理申請に基づいて、使用申請を受け入れ可能な検体が一部存在する。 | |
| 担当者連絡先 | ||
| 東京大学医学部附属病院、野村征太郎、senomura-cib●umin.ac.jp | ||
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