| 項目 | 内容 | |
|---|---|---|
| 事業名 | 難治性疾患実用化研究事業 | |
| 研究課題名 | オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)欠損症の遺伝子治療開発 | |
| 研究代表者名 | 村松一洋 | |
| 研究代表者の所属機関名 | 自治医科大学 | |
| 研究対象疾患名（または疾患領域） | オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)欠損症 | |
| 研究のフェーズ | 非臨床試験;バイオマーカー・診断薬の開発研究 | |
| 難病プラットフォームとの連携の有無 | あり | |
| 研究概要 | 【研究の背景・必要性】 近年、難治疾患の根本治療として遺伝子治療開発が世界的に進められ、安全性や治療効率の点からアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターが利用されている。申請者達は、AAVベクターによる遺伝子治療開発を進め、AADC欠損症では臨床応用し治療の安全性と有効性を示した（Kojima K, et al. Brain 2019）。さらに、GLUT1欠損症やニーマンピック病C型(NPC)でも開発中である。一方で、先天代謝異常症では肝臓が疾患の原因となる疾患が多いが、従来のAAVベクターでは肝臓への遺伝子導入効率が十分ではなく、治療に活かすことができなかった。先天代謝異常症は根治的治療法の開発が喫緊であり、私達は肝臓に効率よく遺伝子を導入する新規AAVベクターを開発して先天代謝異常症の遺伝子治療の確立を目指した。2020年度までAMEDの支援によるステップ０の研究を実施しており、十分な成果の見込みを得て間もなく終了する。 【目的・ねらい】 ステップ０では、肝臓での酵素活性不全により高アンモニア血症を呈するオルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)欠損症を対象としてモデル動物での治療効果を確認した。申請課題ステップ１ではヒト肝細胞に効率的に遺伝子導入が可能な新規AAVベクターによるOTC欠損症の遺伝子治療の治験準備を3年間で進める。 【特色・独創性】 ヒト肝臓に効率よく遺伝子導入が可能なAAV.GT5を使用する。薬物治療では中枢神経後遺症を回避できず、生涯にわたり低タンパク食を強いられるOTC欠損症の、現在の唯一の根治的治療法は生体肝移植であり、血管内投与による遺伝子治療が確立すれば、より非侵襲的な根治的治療となる。 【類似研究・競合に対する有意点・国際的に見た研究の立ち位置】 申請者らは、AAVベクターの使用に習熟しており、AADC欠損症の遺伝子治療臨床研究の実現に加え、GLUT1欠損症やNPCなど複数の疾患に対する遺伝子治療法開発研究の実績がある(Nakamura S, et al.Gene Ther,in press. Kurokawa Y, et al.Hum Gene Ther,in press.)。開発のスキームは既に確立し、対象疾患のOTC欠損症ではステップ０において実績を挙げてきた。米国において、Ultragenyx Pharmaceutical Inc.がAAV8ベクターを使用したOTC欠損症の遺伝子治療の治験を開始しているが、今回使用するAAV.GT5はAAV8ベクターよりヒト肝細胞に対する遺伝子導入効率が圧倒的に優れており、十分な勝算がある。 【本研究課題終了時に期待される成果】 OTC欠損症において、AAV.GT5-OTCによる遺伝子治療開発のための非臨床POCを取得し、薬効薬理安全性試験、大型動物での全身投与による安全性評価を完了する。治験用のGLPレベルのベクター作製、治験等準備へ移行する。 【将来展望】 OTC欠損症の非侵襲的根治療法を実現し、ガイドライン上の第一選択として、中枢神経予後を改善する。 | |
| レジストリ情報 | ||
| 難病プラットフォームとの連携の有無 | あり | |
| 対象疾患/指定難病告示番号 | SENDA/BPAN/小児慢性のみ、OTC欠損症/251 | |
| 目標症例数 | SENDA/BPANは100名程度、OTCは他のAMED班で実施中 例 | |
| 登録済み症例数 | 4 例 | |
| 研究実施期間 | 2021年11月～2024年3月 | |
| レジストリ名 | 小児神経疾患・先天代謝異常症に対する遺伝子治療法 | |
| レジストリの目的 | 自然歴調査;患者数や患者分布の把握;疫学研究;治験またはその他の介入研究へのリクルート;治験対照群としての活用;試料採取;バイオマーカーの探索;遺伝子解析研究;主治医への情報提供 | |
| レジストリ保有者のPMDA面談経験の有無 | あり | |
| 臨床情報の調査項目 |
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| 調査項目 | ||
| 第三者機関からの二次利用申請可否 | 可 | |
| レジストリの企業利用について | 企業が利用することについては、患者の同意を取得していない | |
| 二次利用申請を受けた場合の対応方法 | 運営委員会で協議後、倫理委員会の承認を得て提供 | |
| レジストリURL | ||
| バイオレポジトリ情報 | ||
| なし | ||
| 担当者連絡先 | ||
| 自治医科大学小児科 村松一洋 kaz-mura●jichi.ac.jp | ||
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